2021年ASCO摘要肺癌合集20（中文翻译版）大放送-最权威的传递最新肿瘤治疗进展的宝典
【9113】用DNMT3A突变识别非小细胞肺癌子集中是否对PD-(L)1阻断剂有更高的敏感性
背景：尽管PD-(L)1 抑制剂的总生存期有显著提升，大部分转移性非小细胞肺癌病人对免疫检查点抑制剂没有应答。慢慢的变多的证据显示实体瘤中基因组改变在调节抗肿瘤免疫反应和预测免疫检查点抑制剂的重要性。但是，非小细胞肺癌中基因与应答及耐药的相关性仍然是未知的。
方法：晚期非小细胞肺癌病人接受PD-(L)1阻断剂的治疗，这些病人的肿瘤已经经过了完整的基因组分析。用突变富集分析来判断基因改变对免疫检查点抑制剂有应答人群和无应答人群。OncoKB把功能缺失突变定义为致癌突变。考虑用SIFT/Polyphen-2预测错义突变。Cox比例风险回归模型用来预测在单变量模型和多变量模型中的风险比（HRs）。
结论：DNMT3A功能缺失突变可能是被定义为非小细胞肺癌子集中的新型突变，该突变对PD-(L)1阻断剂有更高的敏感性。其他正在进行中的试验会判断DNMT3A突变的准确来源（克隆造血 VS肿瘤）和他们对免疫检查点抑制剂疗效的贡献。
【9114】油(NTG)加全颅内放疗治疗非小细胞癌患者的脑转移(BM)：随机开放标签，II期临床试验。
背景：缺氧与缺氧诱导因子(HIF)诱导的血管内皮生长因子受体引起的化学放射性反应有关。(NTG)能够更好的降低细胞系中的HIF-1，这可能具有抗血管生成、促细胞凋亡和抗外排作用。特别是，EGFR突变(EGFRm)肿瘤细胞系已被证明可以过度表达VEGF和HIF。在这项II期研究中，我们评估了经皮层NTG对NSCLCBM患者的颅内客观反应率(IORR)、颅内无进展生存率(ICPFS)和总生存率(OS)的影响。
方法：我们对96例组织学证实的NSCLC患者进行了开放标签的II期临床试验。患者随机分组1：1接受NTG+WBRT（10组中为30Gy）或单独接受WBRT。iORR和ICPFS由盲放射学家两位独立的MRI对其做评估。使用经皮36mg贴药，在WBRT给药期间24小时内释放10mg，从周一到周五12小时休息12小时（10天）。
结论：同时给予NTG和化疗放疗可改善NSCLC患者的iORR和ICPFS。该益处在EGFRm患者子群中特别显著。
【9115】转移性非小细胞肺癌的原位溶瘤病毒治疗和转移性非小细胞肺癌的免疫治疗。
背景：免疫疗法的引入改变了转移性非小细胞癌(mNSCLC)的治疗范式。不幸的是，许多mNSCLC患者从免疫检查点抑制剂(ICIs)中获益有限或没有好处。已探索了很多方法，以增强ICs的有效性。我们的研究的目的是确定在靶向程序性细胞死亡-1（PD-1）的单克隆抗体中加入溶瘤病毒ADV/HSV-tk（腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶表达）是否能提高ICI治疗mNSCLC的疗效。
方法：在本单臂开放标签II期研究中，无ICI的mNSCLC（鳞状或非鳞状）或之前接受最多一线治疗包括ICI的患者接受瘤内注射ADV/HSV-tk(5x1011vp)，然后注射SBRT(5分30Gy)。然后给予抗PD-1药物（彭布罗珠单抗200mg IV或每2周尼伏单抗240mg IV）最多24个月（彭布罗瑞单抗）或12个月（尼伏单抗），或直到疾病进展或没办法忍受的毒性。主要终点是固体肿瘤(RECIST)1.1版反应评估标准所定义的客观反应率(ORR)。次要终点是临床受益率(CBR)。
结果：共入选35例患者，其中28例（80%）接受彭布罗瑞珠单抗，7例（20%）接受尼伏单抗，14例（40%）未接受ICI治疗，21例（60%）未接受ICI治疗。单纯ICI组的ORR和CBR分别为28.5%和61.9%，在之前接受ICI治疗的组分别为14.2%和64.2%。在ICI单纯治疗组的5例患者（26.3%），在先前的ICI治疗组的1例患者（7.1%）中可见3级或更高的毒性。未观察到与治疗相关的死亡情况。
结论：在mNSCLC的抗PD-1治疗中加入SBRT和瘤内注射ADV/HSVtk，导致单纯ICI和以前ICI治疗的非化疗患者的CBR均超过60%。该组合能够重新研究先前接受ICI治疗的患者对ICI的敏感性，同时也使一些肿瘤没有表达PD-L1的患者受益。这些发现应该在更多的研究人群中得到进一步的探索。
背景：尽管在治疗方面取得了重大进展，但非小细胞肺癌仍是癌症相关死亡的根本原因。除了免疫检查点抑制剂(ICPI)外，临床晚期NSCLC的新策略现在包括开发以蛋白精氨酸甲基转移酶(如PRMT5)为重点的新的合成致死靶点，这些靶点利用肿瘤细胞基因组丢失MTAP的影响。
方法：29379例晚期/转移性NSCLC患者接受了基于杂交捕获的综合基因组图谱分析，以评估所有类型的基因组改变(GA)。在多达1.1 Mb的测序DNA上测定肿瘤突变负荷(TMB)，在多达114个基因位点上测定微卫星不稳定性(MSI)。用DAKO 22C3免疫组织化学法(IHC)测定PD-L1肿瘤细胞表达；低阳性为肿瘤比例评分(TPS) 1-49%，高阳性为TPS ≥50%。
结论：MTAP缺失发生在13%的NSCLC中，支持开发新的靶向治疗，旨在利用这些肿瘤对PRMT5的高度依赖。非小细胞肺癌患者MTAP的缺失伴随着针对这些患者的靶向性和ICPI选择的差异，这可能会影响未来的联合治疗策略。似乎有必要对非小细胞肺癌中MTAP缺失导致的抗PRMT5药物进行进一步研究。
背景：Cellworks Singula治疗反应指数(TRI)旨在帮助临床医生和非小细胞肺癌患者在相互竞争的治疗方案中做出合理的选择。与考虑单个畸变(通常收益有限)的方法相反，Cellworks利用单个患者的下一代测序结果和一个机械的多组学生物学模型，Cellworks组学生物学模型(CBM)，来生物模拟细胞信号、药物和辐射对患者特异性硅病变细胞的下游分子效应。对于任何个体患者和替代疗法，Cellworks将这种生物学模型化的多组学信息整合到一个连续的Singula TRI评分中，评分范围从0(低治疗效果)到100(高治疗效果)。我们证明，Singula与总生存期、无进展生存期和标准临床因素(包括患者年龄、性别和医生处方治疗(PPT)以外的相对治疗效益密切相关。
方法：在这项研究中，对来自The Cancer Genome Atlas (TCGA)项目的446名有OS、PFS和CR数据且接受了PPT治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行回顾性队列研究，这些患者接受了PPT治疗，对Singula预测疗效的能力进行了评估。作为对CBM和TRI评分的主要分析，使用Cox比例风险(PH)回归和似然比(LR)检验来评估Singula预测OS、PFS和CR高于和超过标准临床因素的假设。相应的似然比统计量的p值0.05则为显著。
结果：采用多变量分析来评估Singula治疗反应指数在医生选择治疗之外的表现。所有临床结果测量均采用相同的Singula TRI算法和临床临界值。根据中位Singula值，对于OS，高受益组和低受益组的中位OS分别为60.16和28.57个月。同样，OS的每25个Singula单位的风险比为0.5103 (95% CI: 0.3337 - 0.7804)， CR的优势比为1.6161。这些和进一步的分析，如表所示，表明Singula TRI提供的OS、PFS和CR的预测价值高于或超过标准的临床因素。
结论：Singula Tri评分为非小细胞肺癌的替代治疗方案提供了一种连续的衡量标准。在这个回顾性队列中，Singula对OS、PFS和CR有很强的预测性，并提供了PPT、患者年龄和性别以外的OS的预测价值。这些结果将在前瞻性临床研究中得到进一步验证。
背景：非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的局部区域治疗是手术和/或脑放疗(无论是全脑放疗(WBRT)还是立体定向放疗(SRS))。个人会使用一项国家登记来评估在被诊断为新发脑转移的患者中，将脑放疗作为第一疗程治疗的一部分的趋势。
方法：回顾性分析了国家癌症数据库(NCDB)，以确定2004-2016年诊断为非小细胞肺癌和新发脑转移的患者。描述了这一人群的社会人口学和临床特征，然后使用卡方检验来评估这些变量与脑放疗(SRS或WBRT)的使用之间的关联。多元logistic回归模型纳入显著变量(p 0.05)。
结论：虽然保险状况和环境与脑部放射治疗的使用没有显著关联，但设施类型与之相关。要进一步的研究来评估这是否是医疗实践中的真正差异，或者可以用NCDB未记录的患者群体的特征(如脑转移的严重程度)来解释这种差异。此外，原发肿瘤较大的患者在第一个疗程中接受脑放射治疗的可能性较低，这可能反映出在治疗转移部位之前有必要进行局部治疗。
【9119】非整倍体与非小细胞肺癌免疫治疗结果的临床病理学、基因组学和肿瘤微环境的相关性
背景：癌症非整倍性，即染色体数量不平衡，与体细胞突变率、增殖基因表达和免疫信号改变有关。非整倍体是否与一种独特的免疫表型相关或影响非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂(ICIs)的临床结果尚不清楚。
方法：在接受下一代靶向测序的NSCLC中，回顾性分析了非整倍体评分(AS)，该评分定义为改变的染色体臂的数量总和。采用无偏递归划分(URP)算法，研究AS截断，以区分应答者和非应答者。采用多重免疫荧光定量检测CD8+、Foxp3+、PD-1+和PD-L1的表达，根据AS截断值确定肿瘤免疫细胞亚群的差异。
结论：低非整倍体的nsclc具有独特的免疫微环境，对ICIs有更有利的结果。
背景：过去15年间，IV期非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断和治疗方案取得了显著进展，虽然临床试验证明了新的治疗方案对延长总生存期(OS)的优势，但受益的人群水平的影响仍不确定。在此我们研究了真实世界中、基于人群的四期NSCLC患者的治疗结果，去评价在治疗过程中因转诊、改变治疗模式和OS的影响，这将可能解释目前的治疗效果差异的现状。
方法：完成了一项回顾性队列分析，以评价2006年至2015年在马尼托巴省诊断的新发IV期NSCLC。我们评价了这些患者所接受的治疗（未到专科医生处就诊，到专科医生就诊但未接受专业的治疗、仅接受放疗(RT)和全身治疗（基因突变未知和已知），和诊断医疗技术（在2006-2009、2010-2013和2014-2015治疗时代）。多变量logistic回归评估了全身治疗的预测因素。Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型评价OS。
结果：被诊断为IV期NSCLC的3 601例患者中,53%为男性。只有21%接受了全身治疗，平均岁数为62岁。在队列中，973例(占比27%)患者未到专科医生处就诊，610例(占比17%)到专科医生处就诊但未接受专业的治疗，1248例(占比35%)仅接受RT，771例(占比21%)接受全身治疗（17%突变状态未知，4%已知）。年轻的和组织学确诊的患者更有可能就诊于专科医生并接受专业的治疗(p 0.001)。接受全身治疗的患者合并症较低，收入较高，均为五分位数(p 0.001)。治疗期间的中位OS无差异，2006-2009年、2010-2013年和2014-2015年的中位OS分别为3.0、2.9和2.8个月，p = 0.082。当生存分析仅限于接受全身治疗的患者时，中位OS分别改善至10.9、11.2和15.6个月，p = 0.001。在分析中发现与生存期独立相关的变量包括治疗类型、年龄、性别和合并症。
结论：改善全身治疗和分子检测有助于改善接受全身治疗患者的OS。然而，由于IV期NSCLC患者中从未接受过全身治疗的比例较大，我们未观察到治疗期间人群水平的生存期改善。
【9121】NSCLC中肿瘤浸润免疫细胞的临床病理学和基因组相关性对免疫治疗疗效的影响分析
背景：肿瘤浸润免疫细胞和PD-L1表达与提高接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的NSCLC患者的临床疗效相关。然而，由于肿瘤浸润免疫细胞不是NSCLC的公认生物标志物，因此就需要进一步的数据来整合和确定影响肿瘤微环境的临床病理学和基因组因素。
方法：我们收集了接受多重免疫荧光的NSCLC患者的临床病理学和基因组数据。根据肿瘤内PD-1 + 免疫细胞(IC)、CD8 + 和Foxp3 + T细胞以及肿瘤和免疫细胞上的PD-L1的数量，使用统一流形近似和投影(UMAP)识别不同的免疫表型簇。在接受ICI治疗的患者组别中，使用无偏倚递归分区(URP)算法研究客观缓解率(ORR)方面的最佳组合。
【9122】新发脑转移NSCLC的生存模式分析：SRS、WBRT和无放疗队列。
背景：转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的预后决定因素包括许多社会人口统计学和临床特征。咱们提供了该异质性人群不同队列的颗粒状、现实世界生存数据，按以下因素分层：年龄、合并症的Charlson/Deyo评分(CDS)、肿瘤组织学和免疫治疗的使用。
方法：本回顾性分析使用国家癌症数据库(NCDB)探索2010-2016年诊断为累及大脑的mNSCLC患者的生存模式。使用Kaplan-Meier(KM)模型评价3个患者队列之间总生存期(OS)的差异：接受1）立体定向放射外科(SRS)的患者，2）全脑放疗(WBRT)的患者，和3）第一个疗程中未接受脑放疗(NR)的患者。如表所示，我们按照年龄( 70 vs.≧70)、CDS(0-1 vs. 2-3)、肿瘤组织学（腺癌vs.鳞状细胞癌）和免疫治疗使用（是vs.否）分层，运行了8个KM模型去分析中位OS(mOS)数据。咱们提供了3个队列去对比组间的mOS（“生存序列”或“SS”）和组间mOS(“DmOS”)差异性，NR和WBRT这两个队列更多的是对比预期的OS。
结论：SRS治疗新发脑转移与改善mNSCLC OS具有相关性。相反，在年龄≧70的患者和有合并症的患者中，WBRT的负担可能超过其提供的生存获益。与腺癌相比，鳞状细胞癌可能对WBRT更具有抗辐射能力。最后，如前所述，在黑色素瘤中，接受免疫治疗的患者脑放疗提供的生存获益可能较低。